Angående signaltransduktion

SIGNALTRANSDUKTION (Obs! LM = läkemedel)

Vilka är de fyra målproteinerna för LM?
Receptorer – t.ex. muskarina receptorer som svarar på Acetylkolin och är Gi-kopplade
Enzymer – t.ex. acetylkolinesteras som bryter ner acetylkolin
Bärarproteiner – GLUT-4 som transporterar glukos in i cellen.
Jonkanaler – spänningskänsliga Ca2+-kanaler i hjärtmuskelceller.

Beskriv kort vad en receptor är!
Det är en struktur med uppgiften att föra signaler vidare mellan och inom celler. Gemensamt för receptorer är att de enbart tolererar ett fåtal substrat. Läkemedel kan antingen ockupera receptorn så att signalmolekylen inte kan binda där. Läkemedel kan även härma signalmolekylen!!!! och därmed sätta igång den reaktion man vill ha.

Vad är skillnaden mellan jonkanaler och receptorer?
De förstnämnda behöver inte ligand för att aktivieras, utan öppnas/astängs som reaktion på förändring i spänning över membranet.

Beskriv lokalisation, tid för biologisk effekt och effektorer för G-protein-kopplade receptorer!
De är ormformade och vindlar ut och in genom cellmembranet sju gånger. Då ligand binder i dess extracellulära del sker en konformationsförändring som gör att kontakt knyts med G-proteinet. G-protein har till uppgift att föra signalen vidare till membranbundna enzym som producerar ”2nd messengers". 2nd messengers kan därefter inducera kedjereaktioner i cellen så som fosforyleringar. Så småningom (det brukar ta 1-2 sekunder) uppstår det biologiska svaret.

G-protein består av en eller flera delar, och det är alfa-delen som binder GTP i sin aktiva form. G-protein kan avaktivera sig sjävla genom att istället binda GDP och på så vis bli inaktiva.
Det finns tre huvudsakliga kategorier av G-protein :
Gs = stimulerar adenylatcyklas – ett membranbundet enzym som katalyserar bildandet av cAMP.
Gi = hämmar adenylatcyklas och därmed även cAMP
Gq = Stimulerar fosfolipas C och därmed IP3 som är en nyckel till cellens kalcium-jons-förråd i ER.

Hur kan G-protein stimulera jonkanaler?
Beta och gamma-delarna kan aktivera dem. Alfa-delen aktiverar effektorerna.

Vad är G-proteins roll i cellen?
Att förmedla signal mellan receptorn och enzym/jonkanal och på andtra vis minska/öka koncentration av 2nd messengers.


Vilka G-proteiner är inblandade i adrenerg signalering?
Gs och Gi. (tänk stim och inhib).

Om effektorer till G-proteinkopplade receptorer...
Vad är adenylatcyklas?
Ett membranbundet enzym som aktiveras av Gs-protein. Adenylatcyklas bildar cAMP.

Vad är cAMP?
2nd messenger, mkt viktig och vanlig. För signaler vidare från G-protein-receptorer.

Vad är Fosfolipas C och inositolfosfat?
Fosfolipas C är ett membranbundet protein som svarar på G-proteinet Gq. Det katalyserar bildandet av inositolfosfat (IP3).

Vad gör IP3?
IP3 binder till Ca2+-förrådens IP3-receptorer. Detta leder till att kalmodulin binder till Ca2+ som kommer ut ur förrådet. Kalmodulinoch Ca2+-komplexet binder konas som sedan ger kaskad-effekt.

Biologiskt svar av IP3?
Glatt muskulatur kontraktion, det kan ge hormonfrisättning, t.ex. Ang II.

Exempel på jonkanaler???
GABA, NMDA, Nikotinreceptorer!!!! Obs! Viktigt att veta!

Beskriv kinaskopplade receptorer!
De har en extracellulärdel som binder till liganden och en intracellulär del som vid inbindning ger tyrosinkinasaktivitet. Kinasenzymer är antingen dimeriserade från början (som insulinreceptorer) eller så blir de dimeriserade vid inbindning av ligand (tillväxthormons-receptor). Därefter sker autofosforylering – det vill säga enzymkinasdelarna av receptorn fosforylerar varandra. Därefter kan intracellulära proteiner binda till de fosforylerade delarna.
Exempel på denna typ av intracellulära proteiner?
Monomera G-proteiner som RAS.

Vad gör RAS?
Ras aktiveras genom att byte från GDP till GTP – sen aktiverar Ras en kedja av fosforylerande enzymer.

Hur slutar detta?
Med MAP-familjen, en kinasfamilj som fosforylerar transkriptionsfaktorer och andra proteiner som deltar I cell-delningen.

Alternativ för att aktivera MAP-kinas?
Cross-talk med proteinkinas C. Alltså är MAP-kinas resultatet av två olika signalsystem.

Vad är en SH2-domän?
Det är domän som på ett intracellulärt protein med förmågan att känna igen ett annat proteins P-Tyr-domän (alltså efter fosforylerad). På detta vis kan fosforyleringskasakd fortsätta intracellulärt.

Beskriv uppbyggnaden av receptorer som reglerar gentranskriptionen!

Ex : steroidreceptorn. Den är inuti cellen och dess ligand måste vara därmed fettlöslig för att ta sig in i cellen och nå den (lipidlagret i cellmembranet måste kunna penetreras) . På grund av detta förs liganderna in i cellen av speciella bärarproteiner. Väl inne i cellen binder liganden till den intracellulära receptorn som då ändrar konformation och utvecklar exempelvis zinc-fingrar. Sedan åker receptor-ligand-kompelxet till DNA och sätter sig på vissa regulativa sekvenser. Den DNA-bindande domänen på komplexet är zinc-fingrarna. COOH-delen av komplexet är den del som kan binda endogen substans eller LM. Då receptor-ligand-komplexet binder till DNA:t påverkas transkriptionen - dvs. mer eller mindre mRNA transkriberas - och därmed även mer eller mindre korresponderande protein! Exempel på steroidreceptorer är exempelvis cortikoid-receptorn samt östrogenreceptorer av olika slag.