Allmän farmakologi

Alltså jag vet mycket väl att det förekommer stavfel nedan. Eventuellt kan dessa hemmagjorda instuderingsfrågor hjälpa någon - jag hoppas vid Gud att de hjälper mig.

ALLMÄN FARMAKOLOGI (LM = läkemedelsmolekyl, såklart).

Via vilka mekanismer kan ett läkemedel passera över ett cellmembran?
Ett läkemedel passerar via passiv diffusion (= vanligast!!!!) , faciliterad diffusion (det vill säga LM hoppar på ett bärarprotein som jobbar med koncentrationsgradient.) eller via aktiv transport (det vill säga; LM hoppar på ett bärarprotein som jobbar MOT koncentrationsgradienten. )
OBS! Även via porer eller jonkanaler.
OBS! Även via pinocytos. Pinocytos = en form av endocytos, dvs. transport in i cellen via vesiklar.
Mer om detta :
Ett LM som är litet och fettlösligt passerar cellmembranet genom passiv diffusion. Cellen har dock behov av ett flertal molekyler som är både stora, laddade och allmänt besvärliga att få in genom cellmembranet. I syfte att tillgodogöra sig dessa molekyler har cellen tillverkat speciella slussar som är uppbygda av så kallade bärarproteiner.
Bärarprotein kan indelas i två huvudgrupper; de som transporterar sitt substrat med koncentrationsgradienten (faciliterad diffusion) och de som transporterar substratet mot koncentrationsgradienten (aktiv transport). Transport med koncentrationsgradient kräver ingen energi, det gör dock aktiv transport.

Vad har faciliterad diffusion och aktiv transport gemensamt?
Bärarproteinerna som är inblandade accepterar oftast bara specifika substrat. Båda processerna kan mättas! Det senare beror på att transporten över membranet endast kan öka i proportion till ökat substrat så länge det finns tillgängliga bärarprotein. Då substratkoncentrationen är så hög att alla bärarprotein är upptagna kommer inte ytterligare ökning av substratkoncentrationen leda till ökning i transport. Faciliterad och aktiv transport är alltså mättnadsbara och specifika!

På vilket sätt skiljer de sig åt?
Aktiv transport kan själv skapa upp koncentrationsskillnader.

Hur påverkar pH och pKa transporten över membranet?
Ett LM kan lättast passera om det är oladdat, eftersom cellmembranet är oladdat. Beroende på LM:s eget pKa-värdet (det pH-värde vid vilket LM förlorar hälften av eventuella protoner) kan LM vara både positivt, negativt och oladdat. Om läkemedelet är en syra kan den avge sin proton först då det finns baser tillgängliga som kan ta emot protonen. Så är icke fallet i sur miljö, då syramolekylen mest är omgiven av andra syror. Detta innebär att syramolekylen är oladdad i sur miljö och laddad i basisk miljö. För baser är det tvärtom; de tar upp syror (och blir därmed +laddade) främst i sura miljöer. I basiska miljöer finns inte lika mycket syramolekyler och därmed förblir baser i högre grad oladdade i basiska lösningar.
Vad är då pKa? Det motsvarar det pH-värde vid vilket en syra förlorat hälften av sina protoner. Om en syra har ett lågt pKa-värde innebär det att syran är stark då den kan släppa sina protoner även vid lågt pH-värde. Vad gäller läkemedel kan man se ett illustrativt exempel på resonemangen ovan i läkemedelt ASA (Acetylsalecylsyra). Detta LM = svag syra med pKa-värde på 3,5. I magen råder ett pH på cirka 1,5. Därmed är det svårt för ASA att släppa sina protoner vid detta låga pH, endast en mycket liten del av LM deprotoneras. Eftersom det LM i hög grad är oladdat kan det lätt diffundera över magsäckslemhinnans membran och hamnar då plötsligt i neutral lösning. Därmed förlorar LM nästan alla sina protoner och blir laddat. En laddad molekyl kan inte ta sig vidare, utan är fångad i sin miljö. Detta är skälet till att ASA är så irriterande för magen! Detta exempel beskriver också fenomenet syra-bas-fälla, vilket kan utnyttjas inom läkemedelsdesign. Ett basiskt läkemedel mot infektion kan diffundera in i en sur miljö, som exempelvis en böld. Det basiska läkemedelet kommer att ta upp tillgängliga protoner och därmed bli laddat. Därmed är LM ”fångat” inne i bölden, vilket är precis vad vi vill.
Tumregel : syror är oladdade i sur miljö och negativt laddade i basiska miljöer (när de avgett proton)
Baser är oladdade i basisk miljö. Och de är plusladdade i sur miljö (dvs när de tagit upp en proton).

Vad innebär plasmaproteinbindning?
Att LM kan binda till proteiner i plasman, framför allt till albumin. Bundet LM kommer att vara inaktivt på grund av förlorad förmåga att binda till albumin samt större storlek. Dessutom påverkar bindningen elimineringen negativt! Processen är dock reversibel i olika hög grad för olika LM.

Vilka olika administrationssätt finns för LM?
Enteralt = allt som passerar mage-tarm.
Undergrupper : rektalt (no comments), sub-lingualt (under tungan,
Parenteral = ”vid sidan av mage-tarm”, det vill säga; rakt in blodet. Injektioner med andra ord.
Undergrupper till pareneteral administrering : intravenöst, intramuskulärt, subkutant (under huden).
Inhalation = ja... inhalation.
Transdermal = in genom huden, t.ex. östrogen/nikotimnplåster.
Dermalt = man behnadlar endast huden. (Ex . Eksem).
Vaginalt = osäker på vad detta räknas till.... transdermalt?

Vad innebär blod-hjärn-barriären? (hädanefter kallad : BBB).
Kärlvävnaden runt hjärnan saknar s.k. fenestreringar (fönster/hål) – det finns alltså inga mellanrum mellan endotelcellerna. Därmed är det mycket svårt för ämnen att ta sig in till hjärnan; hjärnan är ”picky”. På så vis säkerställs att endast små och oladdade molekyler tar sig in i hjärnan. (Ex : O2, CO2, hormoner...) Dett kan vara både bra och dåligt ur läkemedelssynpunkt. Vissa LM vill man ju ska nå hjärnan (t.ex. läkemedel mot Alzeimers) medan man är tacksam att andra inte gör det.

Vad är distrubutionsvolym?
Definition : Vd = D/Cp
För det första : läkemedel sprids till olika delar av kroppen, och dessa delar delas upp i olika rum.
Blodplasma motsvarar 4 L.
Intracellulära rummet = 24 L, t.ex.
Vd motsvarar i sammmanhanget : den skenbara fördelningsvolymen. Detta är ett sätt att beskriva hur ett LM sprids i kroppen. Definition : LM/plasmavolym.
Vd = Den volym med samma koncentration av LM som i plasma som behövs för att rymma allt LM i kroppen.
Låt säga att 1,5 gram läkemedel ges intravenöst. Därefter uppmäts koncentrationen i plasman till 0,1 gram/L. Om varje liter rymmer 0,1 gram läkemedel – hur många liter krävs då för att rymma 1,5 g? 1,5g/0,1g/L ger 15 L Det krävs alltså 15 L för att rymma allt LM. Eftersom plasmavolymen endast är på 4L är det uppenbart att LM tagit sig någon annanstans. Det har dock inte kunnat ta sig så långt. Vissa susbstanser kräver flera 1000 L i distrubutionsvolym. Detta är som sagt skenbara värden, men dock användbara då de visar att LM har spridit sig och ackumulerat t.ex. i fettvävnad. Vd på 5-15 L betyder att LM mest blir kvar i plasman.

Vad är skillnaden mellan fas 1 och fas 2-reaktioner?
Fettlösligt läkemedel går under fas 1 igenom en förvandling till att bli en reaktiv (ofta giftig) metabolit. Denna metabolit har reaktiva ytor och kan lätt binda in sig till andra substanser. Detta sker under fas 2 och leder till att läkemedelsmolekylen blir vattenlöslig.

Var sker dessa reaktioner?
I levern.

Vad kan en fas 1-reaktion innebära och vilket typ av enzym katalyserar reaktionen?
Oxidation – som N och O-dekalkylering, hydroxylering, N-oxidation, deaminering.
Reduktion – Azo reduktion.
Kvävereduktion.
Hydrolys.

Vad kan fas 2 reaktioner innebära?
Under denna fas blir LM-molekylen fettlöslig.
Konjugering – som glukuronidering, acetylering,konjugering med glycin, sulfat och metylering.

Tumregel : fas 1 omvandlar LM från fettlösligt till reaktiov metabolit. Detta katalyseras av CYP-450 enzym. Under fas 2 blir den reaktiva metaboliten bortgift med annan substans och blir då vattenlösligt konjugat.

Vad innebär enzyminduktion och enzymhämning?
Enzyminduktion = då ett LM framkallar nybildning av CYP-enzym, vilket leder till snabbare matabolisering av andra läkemedel. Exempelvis : epelepsimedicin kan ge ökning av de CYP-enzym som bryter ner östrogen och progesteron – därmed tappar p-piller sin förmåga att slydda kvinnan mot befruktning.

Enzymhämning = då LM kidnappar enzym som metaboliserar andra LM. I princip kan ju alla Lm som använder samma CYP-enzymer hämma varandras nedbrytning!

Kort sagt :
Enzyminduktion = LM ger ökad halt CYPenzym och för snabb nedbrytning.
Enzymhämning = LM ockupperar CYPenzym som bryter ner ett annat LM och därmed ökar plasmakoncentrationen av det senare.

Första passage-effekt :
Hur mycket LM sommetaboliseras i levern under första passagen dit.

Vad är biologisk tillgänglighet?
Nyckelordet är ”tillgänglighet”. Alltså den koncentration av LM som når blodbanan i oförändrad form efter första passagen-effekten.
Liten första passagen-effekt = stor biotillgänglighet och tvärtom!

Vad innebär ”Enterohepatisk cirkulation”?
Öh...tar det sen. Fan, det var nåt med gallan...

Vad innebär begreppet halveringstid?
Den tid det tar för ett läkemedelskoncentrationen i plasman att sjunka till hälften.

Vad är skillnaden mellan första och 0:e ordningens kinetik?
1: a = hastigheten är proportionell mot [LM].
0:e = mättnadskinetik.

Eh, whöööt? (se ovan)
Okej, såhär : =.enligt första ordningens kinetik så förändras elimineringshastigheten med [LM]. Det vill säga : om du har 100 molekyler så försvinner 50 av dessa på, låt oss säga, 10 minuter. Om du har 2 molekyler tar det 10 minuter att sänka koncentrationen till 1! Det vill säga : halveringstiden är hela tiden konstant, eftersom eliminationshastigheten förändras i takt med att läkemedelskoncentrationen sjunker!!!! Därmed är begreppet elimineringshastighet obrukbart när det gäller 1:a ordningens kinetik!!!!!
(Många molekyler = många elimineras , Få molekyler = få elimineras)!
0:e ordningen : mättnadskinetik. Detta innebär att enzymsystemet som metaboliserar ett läkemedel mättas. Även ifall plasmakoncentrationen ökar så kommer eliminationshastigheten vara konstant. Det vill säga : har du hög koncentration i plasman kommer dte ta lång tid att eliminera, har du låg koncentration kommer det ta kort tid. Låt säga att tillgängliga enzymer har kapacitet att göra sig av med 5 molekyler i timmen. Har man då 5000 molekyler i blodet kommer man ha fortsatt hög koncentration efter en timme. Har man däremot bara 5 molekyler i blodet är man helt fri från läkemedlet efter en timme. Inom 0:e ordningens kinetik kan man följaktligen inte tillämpa begrepp som halveringstid och clearence, eftersom de hela tiden ändrar sig. Eliminationshastigheten är dock konstant.

Tumregler :
1: a ordningens kinetik : eliminationshastigheten ändrar sig i takt med att [LM] gör det. Därmed är begreppet eliminationshastighet helt obrukbart i detta sammanhang.

0:e ordningens kinetik : eliminationshastigheten är konstant, eftersom enzymsystemet bara har en viss kapacitet. Clearence och halveringstid förlorar därmed sin betydelse.

Okej, men vafaaan är ”clearance”?
Den volym plasma som renas från LM per tidsenhet. Njuren är ett bra exempel på detta, då dte bildas 150 mL primärurin/min. Ponera att vi jämför två LM som endast elimineras via njuren – då har de båda samma clearence – men inte nödvändigtvis samma halveringstid.
Hur hänger detta ihop? Det hela kan vara förvirrande i början. Det är nämligen så att även Vd är med på ett hörn och påverkar. Clearence kan ju eliminera en större procentandel av litet Vd-värde en stort – eftersom clearence alltid är 150 mL/min.

Låt säga att vi har ett LM med Vd 3000 mL.
Vad är då halveringstid, dvs : hur lång tid tar det för plasmakoncentrationen att sjunka till 1500 mL?
Det tar förståss 10 minuter (150mL/min i tio minuter). Alltså :
Halveringstid = 10 minuter.
Clearence är 5 % i detta fall.

Vi tittar på LM i dess nya koncentration; 1500 mL.
Det ska alltså ta 10 minuter för det att sjunka till 750 mL.
Clearence är ju 150 mL/min. Alltså är det något som ändrats, det vill säga Vd och eliminationshastighet. Halveringen tar lika lång tid, men eliminationshastigheten ändras!!! i det första fallet : 1500 mL/10 min motsvarar = 150 mL/min.
I det andra fallet : 75 mL/min! Här ser man att eliminationshastigheten har ändrat sig, medan clearence och eliminationshastighet är densamma.
Clearance är nu 20%/min. Man ser alltså att en större andel LM elimineras via clearence då Vd är lågt. Detta beror ju på att det mesta av LM då finns kvar i plasman. Eller hur?!
Detta gäller endast 1:a ordningens kinetik! 0:e ordningen gör begreppen halveringstid och clearence obrukbara!
Man kan minnas detta genom att komma ihåg att 0:e ordningens kinetik är = mättnadskinetik.

Vad innebär dos-effekt-sambandet?
Det är vad man tror att det är : en studie av ett LM:s effekt baserat på dess dos.
Alltså; de flesta LM ger ökad effekt vid ökad dos fram till mättnadens gräns! Ofta logaritmerar man den hyperbola kurvan man får; i syfte att få en mer överskådlig bild.

Vad innebär massverkans lag?
Lagen om massverkan säger att alla system strävar mot jämvikt. I farmakologiska sammanhang används detta för att beskriva hur läkemedlets effekt beror av hur många läkemedelsmolekyler som bundit till receptorer.
L + R ↔ LR. L = läkemedel, R = receptor, LR = läkemedel bundet till receptor (döööhhh). Reaktionen går åt båda håll; och snart inställer sig en jämvikt, det vill säga då hastigheten är konstant åt båda håll. Hastigheten med vilken L binder till R beror dels av [L], dels av koncentrationen fria receptorer [R] och till sist av de bådas attraktion till varandra, det sistnämnda benämns: k-ass. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn räknas också med och kallas kdiss. Lagen om massverkan kan i farmakologiska sammanhang sammanfattas med formeln:
[L] · [R] · kass = [LR] · kdiss

Här ser vi vad som spelar in : fri L och fri R, deras attraktionskraft och L:s tendens att sticka. Ett ultimat LM ska för det mesta ha starkt kass och svagt kdiss, det vill säga fästa fort och släppa långsamt.

Vad är Scilds ekvation?
En ekvation som ger oss antagonistens dissociationskonstant!
Det vill säga Kb.

Vad är ”Scatchard ekvation?”
Vilken cliff-hanger - jag får reda på det imorgon!

Vad är spare receptor?
Ett överskott på receptorer, så att kroppen inte behöver producera så mycket signalsubstans – det vill säga; om en liten pust signalsubstans sänds ut så är kroppen ändå säker på att molekylerna träffar på en receptor!

Vad är en agonist?
En substans som ger ökad effektivitet hos receptorn. Detta begrepp gäller alltså enbart receptorer och kan ej användas då man t.ex. talar om enzym!

Vad är en full agonist?
Ger 100% svar!

Vad är en partiell agonist?
En agonist som binder men bara kan ge 50% av det svar som är möjligt med en ”full agonist”. Med andra ord kan man aldrig uppnå fullt svar med partiell agonist, hur hög koncentration man än har. OBBSSSS! Partiell agonist kan även ha hämmande effekt, då den tävlar med endogena substanser.

Vad är en ivers agonist?
En substans som binder till receptorn och inaktiverar den/försämrar dess funktion!

På vilket sätt skiljer sig en invers agonist från en antagonist?
En invers agonist påverkar receptorns aktivitet – en antagonist bara binder till receptorn och okupperar den, alltså utan att förändra dess reella funktioner!!!

Vad är en kompetetiv antagonist?
Det är en antagonist som tävlar om bindningsstället med agonisten. Den måste vara reversibel!

Vad är en irreversibel antagonist?
När antagonisten väl bindit kan den inte tävlas bort av agonist!

Vad är en kemisk antagonist?
Det är en substans som direkt binder till en annan och har en viss effekt. Luddigt? Ja, exempelvis kan man tillsätta chelaterande ämnen vid förgiftning, vilket binder crom och bildar ett ogiftigt komplex.

Vad är en farmakokinetisk antagonist?
En substans som indirekt påverkar en annan substans´ effekt. T.ex genom att påverka ett system som den andra substansen är beroende av.

Vad är en icke-kompetativ antagonist?
En antagonist som inte tävlar om samma bindningställe som agonisten men som ändå kan hindra att agonisten binder – t.ex. sker detta genom att antagonisten kan förhindra att antagonisten förändrar hur signalen fortleds från receptorn.

Vad är en fysiologisk antagonist?
Två substanser som har motsatt effekt på samma system. (T.ex. NA respektive histamins effekter på blodtryck).

Vad innebär desensititsering?
Mindre effekt efter längre tillförsel av agonist.
Kan inträffa från några sekunder till dagar eller veckor, många olika mekanismer är inblandade:
- förändringar i receptorer
- mediatorer tar slut
- ökad drogmetabolism
- kompenserande fysiologiska mekanismer
- utstötning av LM ur celler

Vad innebär takyfylax?
(desensitisering) snabbt (under minuter) minskad effekt av en given dos läkemedel.

Hur påverkas LM:s effekter av ålder?
Genom att enzymaktivitet går ner så blir vi känsligare. Kroppssammansättningen förändras, LM ackumuleras i fettvävnaden. Glomerulära filtrationen minskar kraftigt. Känslighet för LM ökar. Förvirring kan lätt uppstå vid LM-användning, t.ex. kan blodtryckssänkande ge förvirring då blodtillfärseln till hjärnan hämmas mycket mer än för yngre.

Vad innebär farmakokinetiska interaktioner?
Att olika LM påverkar varandras absorbtion/elimination. Alltså upptag och distrubution.
Farmakodynamisk interaktion = då LM påverkar varandras effekt.
Farmakokinetiska interaktioner kan t.ex. vara komplexbildning, vilket gör LM mindre fettlösligt samt för stort för diffundering. Ex : tetracyklin + mjölk (Ca2+).

P-glykoprotein skyddar kroppen mot främmande ämnen genom att pumpa in ämnena in i tarmens hålrum igen. Det finns LM som hämmar denna funktion – och därmed ökar deras egen och andra LM:s passage över BBB. På grund av detta kan man få moffetrip av LM mot turistdiarré.